【CEO访谈】驯鹿医疗CEO兼CMO汪文走访美国顶尖公司，CMO如何带国内细胞治疗走向未来

2022年6月，驯鹿医疗的伊基仑赛注射液上市许可申请获得NMPA正式受理。这是国内第一款全流程自主研发的CAR-T产品，也有望成为国内第一款靶向BCMA的CAR-T产品。在此之前的3月份，驯鹿医疗CEO兼CMO汪文曾前往美国，从旧金山到纽约、新泽西、费城、西雅图，再到圣何塞、圣迭戈，花了一个月的时间，行走了七座城市。

拜访了Cabaletta、Juno、Umoja、Sana、Nkata等国际顶尖的细胞治疗公司；参访了UPenn、Fred Hutch、UW等高校医疗机构；参加了Innate Killer Summit2022国际会议。“一路走来，我看到了最先进的细胞治疗技术，美国的细胞治疗的确在引领潮流。”在他看来，国内的细胞治疗产业，还很多值得改进和突破的空间，“最期待的，是能够有更多原创的成果在科研机构学校出现。”

Q：驯鹿的CT120此前也是拿到了FDA的孤儿药认定，在多中心以及国际多中心临床设计方面，有什么经验可以分享？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文：首先，设计多中心临床之前，一定要做足够多的调研。例如在CT120针对的是淋巴瘤，我们就要统计中心弥漫大b淋巴瘤既往患者数量、门诊量、住院量、分别经过一二三线治疗的患者数量等数据，同时还要考虑中心是否具有代表性，考虑覆盖地区的全面性；第二，在挑选PI的时候还要考虑PI对临床试验的热情等等。
国际多中心临床的设计也同样要考虑这些问题，从驯鹿的情况看，我们先要做技术转移。会在美国设立工厂或者在当地寻找合适的CDMO公司，在技术转移出去之后，再去找合适的PI以及临床机构合作，这个时候就会去考虑PI的经验、全球影响、地域特点等因素。

既往的肿瘤临床试验爬坡设计多采用rule-based的“3+3”设计，我们已经在我们的CAR-T临床试验中采用model-based的BOIN设计，既简便易行，power又强大，还能节省受试者，加快临床试验的速度。

Q：你如何看待本土药企的国际化问题？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文：我个人认为，国际化是本土biotech的唯一出路，至少从目前来看是这样的。因为在国内做创新药几乎是不挣钱的，一方面因为中国缺乏原创的创新，基本上都是fast follow，没有壁垒，导致大家都容易往一个赛道挤；另一方面我们的医保集采政策，国家人口多，医保资源需要“低水平，广覆盖”。以PD-1为例，在中国几乎都卖出了“白菜价”，后面上市的公司可能连成本都收不回来。
从细胞治疗领域来看，以驯鹿为例，开发阶段我们做的很快，从2020年进入注册临床，到2022年递交NDA，用了一年半的时间把注册临床I期和II期做完，但是加上早期研发、CMC工艺和方法学开发的过程，总体时间其实是不短的，成本也不低。在将来还要考虑医保集采的问题。同时我们还要考虑如何去养活公司、养活几百号员工，单凭一两个产品在国内的上市其实是很困难的。

所以，只能去走国际化这条路，也是目前国内药企唯一的一条出路。关于国际化，要关注三个方面：第一是地域，不一定是欧美，有可能是东南亚，还有可能是亚非拉；第二是实力，药企的国际化要有人才储备和与国际化相匹配的资金储备；第三是产品，没有好的产品很难走通国际化的道路。

而作为biotech公司来说，国际化进程中，人员和资金的缺乏都还是相对比较大的。

Q：你认为，合格的CMO应该具备哪些经验或者特质？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文我曾经看到过一条新闻，说国内的CMO薪酬级别非常高，甚至有的已经达到了年薪千万级别。但从我的观察来看，一个好的CMO应该具备几点要素：
第一，能够跟Leading PI或PI坐下来讨论临床试验方案，而不是给Leading PI拎包。这就要求CMO有医学背景，出身于临床，最好真正做过临床医生，能以临床语言与PI对话。

第二，要有生物学或分子生物学基础，有creative thinking，能够设计实验，这样才能把控方案中临床医生最看中的转化医学这一块，这一点特别对于细胞治疗领域非常重要。
第三，除了在所研究领域是专家外，还要熟悉注册法规。

第四，团队管理经验，管理的验证不在于逻辑，而在于成果，唯一的权威就是带领团队打胜仗，其实就是把药能做上市。

第五，还要有国际视野，除了对于国内国外竞争对手的临床动态非常熟悉外，还要对FDA、EMA的注册法规比较熟悉。

其实这些要求还是挺高的，有些我自己都在不断学习与进步中。

Q：你认为，CMO最重要的能力是什么？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文能够把药做上市。国际会议报道中的动物实验，几乎每一种药物在小鼠身上几乎都是成功的，比如肺癌、胰腺癌、肝癌等等，但是同样的靶点在人的身上就很难起作用。从这个角度来说，CMO的工作任重而道远，不仅仅需要懂临床医学知识，还要懂转化医学知识，还要了解靶点筛选、候选药物生成、临床开发策略、注册策略，还要有国际化的视野和格局，要能根据国际最前沿的技术和行业发展，不断的调整自己的开发策略，这些都是非常重要的。

Q：近几年CMO成为最热门的职位之一，你认为药企愿意高薪“抢”CMO的原因是什么？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文首先，优秀的CMO不仅具备高学历，还要有丰富的临床以及早期研发的能力，还要熟悉一个领域内的早期研发进展、临床开发策略，这样的人才是很难得。其次，把一款候选药物往上市推进，临床是最重要的一个部分，很多药物的早期研发非常成功，但是会在临床上失败。如何走通研发到临床的道路是非常重要的，只有把这条路走通了，药物才有可能上市。

现在国内很多Biotech的创始人可能是早期研发出身，对早研非常熟悉，但是对临床方面比如如何跟PI打交道、制定临床开发策略和注册策略、推进临床试验、符合GCP的要求等等都不太了解，这可能就是为什么一些Biotech愿意花大价钱去请一个优秀的CMO的原因。

Q：你觉得国内目前的临床设计、转化医学的水平以及临床资源的利用程度这方面的话，与欧美存在哪些差距？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文我觉得跟欧美发达国家相比，我们还有提升的空间。

从实验设计方面，我们一直是在follow，别人怎么做我们就快速跟上。但除了靶点的fast follow之外，近些年，国外在做创新药的一些新思路新方法上面，是非常值得我们去学习的，包括他们在做临床开发时候的创新设计等等。

Q：你觉得follow的项目还有价值吗？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文当然有价值。有国内有这么多患者、临床有这么多未被满足的需求，如果不做fast follow，原研的价格也不会降下来，比如PD-1，如果不是国内药企做的这么快，也不会这么迅速的普及开，这是一件造福于民的事情，从这个角度上来说，当然是有价值的。

另一方面，创新是需要一个过程的，不可能天马行空的一上来就说要有创新，必须把先进的经验、技术学到手、吃透之后，在这个基础上才能做一些创新。同时，国家在创新体制方面，可能要做一些调整，对创新要有一定的激励。

Q：国内的细胞治疗产品在商业化方面还存在哪些问题？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文现在的细胞治疗产品是自体的精准治疗，所以相对于每一个患者都是一个独立的“生产批次”，对于生产部门来说这是一个非常大的挑战：人员配置、工艺优化、方法学开发、基地建设、工厂管理等都是很大的挑战。其次，在商业化过程中，CDE会要求做上千例的上市后临床试验，这也是很考验公司上市后临床团队能力的。

在创新支付层面，如前面所说，在早期研发过程中，创新投入是很高的。跟PD-1不一样的是，PD-1的产能已经有了很大的提升，现在有5000甚至10000升的发酵罐，可能一下子生产几十公斤的产品，成本就降下来了。但细胞治疗不一样，因为是个体化精准治疗，所以不会有PD-1那么大的价格压缩空间。所以此前上市的两款细胞治疗产品，定价在120~129万人民币，看上去价格的绝对值很高，但实际上相对于同靶点的ADC药物和BiTE双抗药物，性价比是很高的。但是对于患者来说毕竟要一次性拿出这么多钱，所以在创新支付层面，在支付体系上还要做创新，也需要国家政策的支持。当然目前我们也欣喜地看到，很多地方的商保、惠民保都把CAR-T细胞疗法纳入进去了。

Q：你如何看待细胞治疗的可及性问题？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文一个新生的事物，在早期阶段肯定会遇到各种各样的问题，我经常拿细胞治疗和单抗来作比较。30年前，单抗刚刚上市的时候，大家都在质疑单抗怎么可能竞争得过小分子药物？因为那个时候，单抗一个批次只能生产几微克出来，要卖几百美元，但是现在已经有了5000甚至1万升的反应罐，所以价格就下降得很厉害。我想，细胞治疗或许也要经历一个这样的过程。

Q：对于国内细胞治疗领域的发展，你有什么样的期待？

驯鹿医疗CEO兼CMO 汪文细胞治疗现在是一片蓝海，而不是红海，虽然CDE批准得临床试验有五十几个，但真正能把产品做上市并且还有创新的企业是不多的。我期待的是一个百花齐放，百家争鸣的局面，而不是大家往一个靶点上拥挤。我认为现在还有很多地方可以改善，有很多的靶点、很多的模式大家都可以去尝试。我常常思考细胞治疗下一代产品是什么模式，下一波浪潮在哪里。常有投资人问我怎么看一项新技术的前景，我就建议可以多去观察学习欧美的细胞治疗公司，把美国东西海岸各挑出10家细胞治疗公司，仔细研究他们的pipeline，格局和视野就会更广阔一些，不要集中在某一个靶点或者赛道。
另外，在上游的话，期待能够有更多原创的成果在科研机构学校出现。在欧美，很多细胞治疗的TOP级企业都是在与研究机构合作过程中转化的。企业应该更多的去在这些机构中寻找原创的成果，然后由企业进行快速转化。

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